Стареющая микроглия высвобождает DLK1 и ухудшает стареющий мозг

**Исследование на мышах и моделях человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, указывает на белок DLK1 как возможную связь между старением микроглии, потерей миелина и нейронной дисфункцией, связанной с возрастом.

• Микроглия с укороченными теломерами показала признаки старения и измененный профиль секреции.
• Растворимый DLK1 увеличился в спинномозговой жидкости стареющих мышей, в то время как его удаление уменьшило этот сигнал.
• Молекула повлияла на созревание олигодендроцитов и кальциевую сигнализацию в возбуждающих нейронах.

Сенесцентные клетки накапливаются с течением времени и высвобождают вещества, способные изменять ткани, в которых они находятся. Исследование, сосредоточенное на стареющем мозге, теперь указывает на конкретный сигнал, растворимый DLK1, как один из механизмов, с помощью которых стареющая микроглия может вредить миелину и нейронной функции. Результаты получены из экспериментов на мышах, анализа мозговой ткани и моделей человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

Клеточное старение возникает, когда клетка перестает делиться навсегда после того, как подверглась стрессу или достигла своего репликативного предела. В молодости иммунная система обычно более эффективно удаляет эти клетки, но старение защитных механизмов позволяет им выживать, накапливаться и поддерживать воспалительную среду. Описание находки еще не демонстрирует терапии для когнитивного ухудшения, хотя и предлагает биологический путь, который может направить новые исследования.

Работа была представлена Fight Aging! на основе открытого исследования о микроглии с укороченными теломерами и ее связи со старением мозга. Авторы описывают микроглию как резидентные врожденные иммунные клетки центральной нервной системы, функции которых выходят далеко за рамки атаки патогенов или удаления поврежденных клеток. Они также следят за тканями, участвуют в их поддержании и способствуют сохранению нейронных цепей, поэтому устойчивое изменение их поведения может иметь широкие последствия.

Теломеры и старение в мозге

Теломеры защищают концы хромосом, но постепенно укорачиваются из-за проблемы терминальной репликации. Когда укорочение достигает критической точки, клетка активирует тормоз клеточного цикла и входит в репликативное старение, состояние, в котором она перестает размножаться, хотя продолжает высвобождать сигналы, способные влиять на соседние клетки.

Это явление особенно актуально для глиальных клеток, среди которых микроглия, астроциты и олигодендроциты, поскольку они сохраняют пролиферативную способность после развития. Кроме того, они могут увеличивать свою репликативную активность в ответ на повреждения центральной нервной системы и другие стрессовые факторы, реакция, которая изначально помогает восстанавливать ткани, но также может оказывать постоянное давление на их теломеры.

Упомянутый анализ показал, что укорочение теломеров обнаруживается в белом веществе мозга, в то время как длина теломеров в сером веществе остается относительно стабильной. Эта разница важна, поскольку белое вещество зависит от структур, покрытых миелином, для передачи сигналов между различными областями мозга, и любое изменение этой изоляции может повлиять на нейронную коммуникацию, не уничтожая сразу нейроны.

Исследования нейродегенеративных заболеваний все больше обращают внимание на чрезмерно воспалительную микроглию. Эти клетки могут реагировать на патологии, такие как тауопатия, и на накопление бета-амилоидов, активируя пролиферативные программы, так что тот же процесс, который стремится сдержать повреждение, может увеличить репликативный стресс и способствовать состоянию старения, связанному с патологическим старением.

DLK1 как сигнал повреждения

Чтобы изучить последствия этого состояния, исследователи изучили мозги мышей с укороченными теломерами. У этих животных были обнаружены липофусциноз, гипомиелинизация, атрофия микроглии и когнитивные дефициты, а также сигналы, совместимые с ускоренным глиальным старением, обнаруженные с помощью секвенирования одноядерной РНК.

Молекулярный анализ выявил повышенные пути, связанные со старением микроглии, и позволил локализовать лиганд, известный как DLK1, как сигнал, связанный с этим клеточным состоянием. В модели микроглии человека, полученной из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, растворимая форма молекулы, называемая sDLK1, увеличивалась, когда клетки принимали характеристики старения.

Сигнал не ограничивался клеточной культурой. Уровень sDLK1 также увеличивался в спинномозговой жидкости мышей с укороченными теломерами и у животных, которые старели естественным образом, в то время как истощение микроглии устраняло это увеличение. Эта связь предполагает, что микроглия является значительным источником молекулы в стареющем мозге, хотя это не позволяет заключить, что она является единственным источником или что то же самое поведение происходит одинаково у всех людей.

Последующие эксперименты оценили, что происходит, когда уровень sDLK1 повышается в организме. Увеличение вызвало гипомиелинизацию и заблокировало прогрессию клеточной линии олигодендроцитов, клеток, отвечающих за производство миелина центральной нервной системы; другими словами, сигнал мешал созреванию, необходимому для поддержания изоляции нейронных волокон.

Эффекты на олигодендроциты и нейроны

Миелин функционирует как оболочка, которая облегчает быструю и скоординированную передачу импульсов между нейронами. Когда его становится меньше, мозговые сети могут терять эффективность, и проблема может проявляться как нарушение связи между регионами, а не как видимое повреждение в одной структуре.

В системах человека, основанных на индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, sDLK1 ухудшал созревание олигодендроцитов. Этот результат совпадает с наблюдениями, проведенными на мышах, и подтверждает гипотезу о том, что избыток сигнала может действовать на клетки поддержки, необходимые для поддержания функциональной архитектуры мозга.

Человеческие модели также показали изменения в кальциевой сигнализации возбуждающих нейронов. Кальций участвует в основных процессах нейронной коммуникации, поэтому нарушение его динамики может изменить реакцию этих клеток, хотя описанные результаты сами по себе не являются полным объяснением когнитивных дефицитов, наблюдаемых в процессе старения.

Сочетание обоих эффектов предлагает возможное объяснение широкого влияния стареющей микроглии: sDLK1 может одновременно вредить созреванию клеток, производящих миелин, и активности нейронов, которые зависят от точной сигнализации. Тем не менее, полученные данные следует интерпретировать как экспериментальные доказательства конкретного пути, а не как доказательство того, что DLK1 объясняет все процессы, связанные с болезнью Альцгеймера, потерей когнитивных функций или нейродегенерацией.

Последствия для старения мозга

Исследование помещает микроглиальную сенесценцию в центр цепи, которая начинается со стресса репликации и укорочения теломеров. Затем клетки принимают измененный профиль секреции, высвобождают sDLK1 и влияют на другие клеточные популяции, которые поддерживают целостность белого вещества и нейронную активность.

Это толкование также помогает разделить две функции микроглии, которые часто представляются как противоположные. Иммунный мониторинг и ответ на повреждения необходимы для центральной нервной системы, но постоянная активация или стабильная сенесценция могут превратить защитный ответ в источник вредных сигналов для ткани.

Возможность того, что sDLK1 может служить индикатором изменений, связанных с возрастом, будет зависеть от будущих исследований, которые измерят его поведение в большем количестве контекстов и точно установят его происхождение. Доступный материал лишь указывает на увеличение в спинномозговой жидкости мышиных моделей и эффекты на системах человеческих стволовых клеток, поэтому пока не позволяет предложить клинический порог, лечение или диагностический тест.

Результаты открывают несколько направлений для исследований, включая определение того, может ли блокировка DLK1 сохранить миелин, не нарушая иммунные функции микроглии. Также необходимо установить, изменяет ли снижение клеточной сенесценции когнитивные дефициты и зависят ли наблюдаемые эффекты от возраста, типа повреждения мозга или степени укорочения теломеров.

Важность находки заключается в том, что она идентифицирует конкретный сигнал внутри сложного биологического процесса. Если будущие работы подтвердят, что sDLK1 последовательно связывает стареющую микроглию с дисфункцией олигодендроцитов и нейронов, молекула может стать центральным элементом для понимания того, почему мозг теряет способность к адаптации с возрастом.

Этот контент предоставляется исключительно в общих информационных целях и не является финансовым, инвестиционным, юридическим или налоговым советом. Любые мероприятия, вознаграждения, онлайн-акции или связанная с ними информация, упомянутые в настоящем документе, не должны рассматриваться как рекомендация, приглашение к покупке, продаже, торговле или иной сделке с какими-либо криптоактивами. Криптоактивы очень волатильны и могут привести к убыткам. Доступность услуг, продуктов WEEX и связанных с ними событий может варьироваться в зависимости от региона. Вы несете ответственность за обеспечение того, чтобы ваше участие соответствовало применимым местным законам и нормативным актам.